刘思江 科技日报记者 王春
人源黑皮质素受体4（MC4R）基因的某些突变，被认为是导致肥胖症的重要原因之一，但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。4月24日凌晨，上海科技大学iHuman研究所在国际著名学术期刊《科学》上在线发表了有关MC4R的最新突破性研究成果，研究解析了MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构，并发现Ca2+（钙离子）有助于稳定受体-候选药物复合物，对针对此受体开发肥胖药物具有重要参考价值。
肥胖症药物靶点——人源黑皮质素受体4 采访对象供图
世界卫生组织报告显示，全球肥胖症患者自1975年以来已几乎增加了三倍。我国成人和儿童肥胖率以及因肥胖导致的经济成本上升非常显著。同时，肥胖症也增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。
MC4R是肥胖症治疗的重要靶点，主要在我们的下丘脑中表达，参与控制食物摄取，能量消耗，体重维持等。此次论文的第一作者——上科大Stevens课题组博士研究生于静介绍，学界针对肥胖症的药物研究已经有很多年了，目前也有很多针对MC4R的候选药物，但其中一些因副作用终止于临床实验，截至目前，并没有针对该靶点治疗肥胖症的药物上市。
通过与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的共同努力，研究团队最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构，并观察到功能性钙离子与GPCR的结合模式，发现钙离子有助于稳定受体-候选药物复合物。“MC4R的结构解析让我们清楚的看到受体和配体的相互作用的模式，为接下来的候选药物改造，新药物的研发提供了一个可靠的基础。”于静说。
“MC4R 是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+复合结构让我们第一次揭下了MC4R的神秘面纱。我们将对其活化状态的结构，与G蛋白、其它蛋白之间的相互作用，以及同源/异源二聚体形成等方面进一步研究。”
上海科技大学iHuman研究所PI/生命科学与技术学院助理教授赵素文也表示，MC4R的结构极大地促进了我们对黑皮质素信号机制的理解，有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物，对于有肥胖症遗传倾向的人而言这些信息尤其重要。赵素文透露，接下来将与拥有肥胖症丰富临床研究的瑞金医院合作，展开进一步研究。
“破解MC4R的三维精细结构是Stevens实验室聚焦人体代谢类疾病研究的又一项重要成果。”上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰教授评论道，“在上科大浓郁的学术氛围和‘立志、成才、报国、裕民’育人理念的激励下，iHuman研究所在过去三个月内持续发力，已连续发表了三篇顶级研究成果，首次实现了Cell、Nature和Science‘大满贯’。”
